1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床药代动力学研究要点,临床药代动力学研究得定义,药物研究得分枝学科,人体对药物得作用,研究药物得吸收、分布、代谢和排泄得规律,药物,人体,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,PD,PK,定义,体内过程,Absorption,(吸收),Distribution,(分布),Metabolism,(代谢),Elimination,(排泄)
2、,特 点,定义,不同剂型对药物吸收得影响,不同人种(或人群)对药物代谢得影响,不同人群对药物排泄得影响,指导临床合理用药,指导药物开发,指导后期临床试验,临床药代动力学研究得要点,试验目得,方法学得建立与确证,研究内容,特殊人群,特殊考虑,074,生物利用度,最终生物成批处理,s,开放,口服和静注,nv50,013,静注药动学,s x 5,双盲,安慰剂,ascdnv 1-40,017,静注药动学,/,药效学,L-158,641s,双盲,安慰剂,ascdnv (,代谢,),003,药动学,s,双盲,安慰剂,ascdnv 10-300,007,药动学,药效学,7,天双盲,安慰剂,nv100,063
3、,药动学,老年人,s,开放,x2htn50,015,药动学,食物,药效学,s x 2,开放,x2nv100,067,药动学,肝功能不全,s,开放,非安慰剂,L-158,641,pts50,002,药动学,代谢,8,天开放,安慰剂,nv5-40,012,药动学,肾功能不全,1,周开放,无对照,htn50,100,004,药动学,耐受性,s,双盲,安慰剂,ascdhtn 5-120,060,代谢物资料,口服和静注,s,开放,x3nv100,077,生物等效性,DMPC/Merck,L+Hs x 2,开放,x2,+H6、25nv50,078,生物等效性,DMPC/Merck,L+Hs x 2,开放,
4、x2,+H12、5nv50,075,生物等效性,DMPC/Merck,胶囊,/,片剂,s x 3,开放,x3nv50,022,生物等效性,片剂,/,胶囊,L-158,641s x 3,开放,x3nv100,024,药物相互作用,s x 2,开放,x,西米替丁,nv100,070,药物相互作用,12,天双盲,安慰剂,+,华法林,nv100,072,药物相互作用,s x 2sbl,L+pl vs+phenobnv100,079,药物相互作用,15,天双盲,安慰剂,+,地高辛,nv50,073,药物相互作用,药动学,s,开放,L,H,L+H12、5htn50,069,药效学,/,药动学,E-3174
5、(L-158,641)s,双盲,安慰剂,静注,htn(,代谢,),034,药效学自主,/,肾脏,s x 4,双盲,安慰剂,x4nv100,043,药效学,肾素血管紧张素醛固酮系统,6,周双盲,安慰剂,依那普利,htn25,100,018,药效学,前列腺素,女性,4,周,sbl,longitudinalhtn50,014,药效学,蛋白尿,非糖尿病,16,周,sbl,longitudinalhtn50,100,057,药效学,肾功能,vs enal6,周双盲,x,摄入钠,Enhtn 50,023,药效学,肾功能,钠摄入,s x 2,双盲,安慰剂,x2nv100,016,血液动力学,剂量,-resp
6、,慢性心衰,s,双盲,安慰剂,ascdchf 5-150,047,血液动力学,剂量,-resp,慢性心衰,12,周双盲,安慰剂,chf2、5-50,019,血液动力学,剂量,-resp,低钠,s x 4,双盲,安慰剂,x4nv5-100,001,升压素,resp,血管紧张素,-Is,开放,安慰剂,nv2、5-40,003/D,升压素,resp,血管紧张素,-II s,双盲,安慰剂,x Dup532nv100,006,升压素,/,剂量,resp,血管紧张素,-IIs x 4,开放,安慰剂,nv40-120,033,升压素,/vasc resp,血管紧张素,-I,血管紧张素,-IIs x 4,双盲
7、,安慰剂,x,依那普利,nv20,100,035,升压素,/vasc resp,血管紧张素,-I,血管紧张素,-IIs,双盲,安慰剂,x,依那普利,nv20,100,021 J1,有效性,ABPM,qd/bid,4,周双盲,安慰剂,htn50-100,011 J2,有效性,dose-resp,8,周双盲,安慰剂,依那普利,htn10-150,050 J3,有效性,major,12,周双盲,安慰剂,htn50,100,065 J4,有效性,qd vs bid,12,周双盲,安慰剂,htn25-50,058,有效性,肾功能不全,12,周开放,无对照,htn50-100,064 J5,有效性,sev
8、ere htn,12,周双盲,无安慰剂,enal htn50-100,059,有效性,severe htn,bin,12,周 开放,无对照,htn50-100,055 J6,有效性,vs,非洛地平,12,周 双盲,无安慰剂,非洛地平,htn50,100,045 J7,有效性,vs,阿替洛尔,12,周 双盲,无安慰剂,阿替洛尔,htn50,100,044 J8,有效性,vs,卡托普利,/qd,12,周 双盲,无安慰剂,卡托普利,htn50,100,048 J9,有效性,vs+/-HCTZ,12,周 双盲,L+,安慰剂,+H6、25-25 htn50,049 J0,有效性,vs+/-HCTZ,12
9、,周 双盲,安慰剂,+H25,L+H25 htn25-100,054 Ja,有效性,vs+/-HCTZ,12,周 双盲,安慰剂,+H0-12、5 htn50,J52,有效性和安全性,长期,1,年余 开放,无对照,htn50-100,056,安全性,咳嗽,vs lisin,HCTZ,8,周 双盲,lisin/20,H/25 htn50,005,安全性,dose-resp,5,天 双盲,安慰剂,依那普利,/10 htn50-150,一个新化合物新,药得,52,项临床研究,药代动力学研究,12,生物利用度,4,药物相互作用,5,药效学概要,7,血流动力学,/,升压素,8,有效性,/,安全性,16,为
10、什么做？,做什么？,怎么做？,临床药代动力学研究得要点,大家有疑问的，可以询问和交流,可以互相讨论下，但要小声点,临床药代动力学研究得要点,试验目得为什么做,试验目得应明确,试验目得与产品立题依据得关系,试验目得对试验设计得指导,常见问题:为了试验而试验,实例分析,某贴片得药代动力学研究,试验,1,:,12,名受试者在不同时间取下贴片,看血药浓度。贴臀部,试验,2,:增加一个成份得剂量,25,但血药浓度未见增加,可疑因素:贴片部位得差别(贴腹部),试验,3,:不同部位对吸收得影响:腹部、臀部、上臂、躯干上部,结果:腹部有所差别,试验,4,:评价规格与释放量得关系。,试验,5,:药物相互作用(四
11、环素),试验,6,:不同温度、适度对吸收得影响。,试验,7,:连续用药得药代动力学研究,试验,8,:多次给药得药代动力学研究(给,3,停,7,3,次),试验,9,:生物等效性试验(不同规格间得比较),实例分析,XXXX,双层缓释片:,产品立题依据,试验目得:评价本品与某有限公司生产得,XXXX,普通片就是否具有生物等效性。,问题:缓释片与普通片可否生物等效？,试验目得与产品立题依据得关系,1、,双层得临床意义？,2、,单一成分:常释部分与缓释得比例？,3、,多种组分:常释与缓释得意义？,目得:评价本品与普通片得差异缓释、常释,评价比例问题,试验目得对试验设计得指导,临床药代动力学研究得要点,研
12、究内容做什么,吸收,分布,代谢,排泄,健康人群药代动力学研究,患者药代动力学研究,特殊人群药代动力学研究,不同个体、种族药代动力学研究,药代动力学与药效动力学相关性研究,临床药代动力学研究得要点,单次给药得药代动力学研究,多次给药得药代动力学研究,食物对口服药物制剂药代动力学得影响,代谢产物得药代动力学研究,药物药物相互作用得药代动力学研究,研究内容做什么,以创新药为例,临床药代动力学研究得要点,研究内容做什么,特殊情况得考虑,注册分类三:,单次给药得药代动力学研究,多次给药得药代动力学研究,有无种族差异,临床用药次数,药代动力学特征,具体问题具体分析,治疗窗,治疗剂量,半衰期得长短,在体内得
13、蓄积情况,临床药代动力学研究得要点,研究内容做什么,特殊情况得考虑,注册分类四:改盐前后得药代动力学比较,生物等效性研究:等效,不等效:,临床药代动力学研究得要点,研究内容做什么,特殊情况得考虑,注册分类五:缓控释制剂,单次给药得药代动力学研究,多次给药得药代动力学研究,临床药代动力学研究得要点,研究内容做什么,特殊情况得考虑,进口药:,按注册分类,1,按注册分类,3,临床药代动力学研究得要点,怎么做,分析方法得建立与确证,常用得分析方法:,色谱法,免疫学方法,微生物学方法,方法确证:,特异性,标准曲线和定量范围,定量下限,精密度和准确度,提取回收率,临床药代动力学研究得要点,分析方法得建立与
14、确证,方法学质控,标准曲线,质控样品,SOP,、,GCP,对方法学研究,给予应有得重视,常见问题:方法学确证,方法学质控,实例分析,克拉霉素得药代动力学研究:,血药浓度测定方法:微生物法,检定菌:藤黄微球菌,问题:,克拉霉素得体内代谢产物,14-OH,克拉霉素,同样具有抗菌活性特异性问题,后果:直接:原型药与代谢物无法区分,深层次:对产品得影响,受试者选择,健康状况,健康受试者,患者,特殊人群,性别,年龄、体重,临床药代动力学研究得要点,试验设计,1,临床药代动力学研究得要点,试验设计,2,样本量:,8,12,就是否足够？,受试者管理,饮、食、生物样本得采集,临床药代动力学研究得要点,试验设计
15、,3,受试药物,药物剂型,药物质量,药物保管,临床药代动力学研究得要点,试验设计,4,药物剂量,确定依据,低、中、高剂量组得设置,采样点得确定,血样,给药前,吸收相,分布相,消除相,采血持续时间,临床药代动力学研究得要点,试验设计,5,尿样,给药前,开始排泄,排泄高峰,排泄基本结束,药代动力学参数估计,Ka,Tmax,Cmax,AUC,Vd,临床药代动力学研究得要点,试验设计,6,Kel,T1/2,MRT,Cl,多次给药得药代动力学研究,采样点,参数估计:,Tmax,、,Cmax,、,T1/2,、,Cl,、,Cav,、,AUCss,、,DF,临床药代动力学研究得要点,试验设计,7,食物对口服药
16、物制剂药代动力学得影响,进食时间,服药时间,与空腹用药得比较,临床药代动力学研究得要点,试验设计,8,药物代谢产物得药代动力学研究,药物药物相互作用得药代动力学研究,患者得药代动力学研究,特殊人群得药代动力学研究,肝功能受损,肾功能受损,老年人,儿童,临床药代动力学研究得要点,试验设计,9,种族差异问题,个体差异问题,临床药代动力学与药效动力学得相关性,临床药代动力学研究得要点,试验设计,10,按研究内容得结果分析,参数、模型、特点,与试验目得得对应,种族、特定人群、食物,临床药代动力学研究得要点,结果分析,实例分析,某抗生素缓释制剂得药代动力学研究,立题依据:,1、,时间依赖性抗生素,2、,
17、国外缓释制剂已上市,试验目得:评价缓释特性,参比制剂:普通片剂,试验内容:单次给药得药代动力学研究,多次给药得药代动力学研究,分 析,立题:,通过控制释放得方法来控制血药浓度,评价:,通过测定血药浓度得方法来评价就是否,控制释放,最终目得:,疗效、安全性、方便用药,临床试验,释放,血药浓度,疗效,安全性,控制,评价,表,1、,单剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数,参数,试验制剂,参比制剂,Cmax(mg/L),1、180、40,1、190、47,Tmax(mg/L),4、051、27,2、711、32,AUC,0-36,(mg、h、L,-1,),9、002、34,8、733、29,T
18、,1/2,(h),11、013、10,9、423、67,F,值,(%),95、119、5,分 析,就是 否 缓 释？,表,2、,多剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数,参数,试验制剂,参比制剂,Cmax(mg/L),4、311、38,2、440、70,Tmax(mg/L),4、631、46,2、161、44,T,1/2,(h),8、642、35,8、001、63,Cmin(mg/L),0、430、15,0、540、20,Cavs(mg/L),1、320、34,1、290、33,AUCss,(36),(mg、h、L,-1,),35、388、74,21、075、45,DF,2、920、65,1、490、36,F,值,(%),85、713、0,原因:,制剂问题,分析方法问题:微生物法,国外文献:,原型药情况,活性代谢物情况,分 析,
