胞的跨膜信号转导.pptx

1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,细胞的跨膜信号转导,信号转导（signal transduction）,”,信号转导：细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程,01,“信号”,主要：化学信号（激素、神经递质、细胞因子）,其他：机械、光、电信号,02,细胞间的信号传递：,细胞间的信号传递：,接触性依赖的通讯：细胞粘附、识别,化学通讯：,内分泌,(endocrine),旁分泌,(paracrine),自分泌,(autocrine),化学突触,(ch

2、emical synapse),间隙连接：如电突触、闰盘,外泌体,(exosomes),：,三个阶段：,跨膜信号转导的基本过程,胞外信号的识别,胞内信号转换和放大,胞内效应产生,01,02,03,受体：是一类存在于靶细胞膜上或胞内可识别并结合外源信号分子（配体），进而引起靶细胞内产生相应的生物效应的分子。其化学本质是蛋白质，个别为糖脂。,胞内受体：少数疏水性信号分子穿过质膜进入胞内（如：类固醇激素、甲状腺激素、维生素D等）,膜受体：大部分亲水性的刺激信号作用于膜表面受体,配体：能与受体特异性结合的信号分子,脂溶性分子：可直接穿膜进入靶细胞,水溶性分子：不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制

3、实现信号传递，所以又称为第一信使(primary messenger)。,构成信号转导系统的要素,构成信号转导系统的要素,第二信使,(second messenger),：受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导通路的活性物质。,重要的有：,环核苷酸：环腺苷酸（,cAMP,）、环鸟苷酸（,cGMP,）,脂类衍生物：二酰甘油（,DG,）、,1,4,5-,三磷酸肌醇（,IP,3,）,无机物：,Ca,2+,等,作用：传导、放大胞外信号，激活蛋白激酶或离子通道,第二信使学说,略,04,Sutherland,获 1971年诺贝尔生理和医学奖,05,1957年，E.Sutherland在研究肾上腺素促进

4、肝糖原分解的机制时发现，激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclic AMP，cAMP），从而提出了第二信使学说。,01,第一信使,03,第二信使,02,腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP 生成cAMP。,cAMP的产生,cAMP、cGMP、DAG、IP3、Ca2+,Ca2+/CaM-PK,Ca2+,PKA,第二信使的效应模式：,可逆磷酸化,PKG,底物(酶)磷酸化 调节底物(酶)的活性。,CaM,PKC,蛋白激酶A（PKA）,12,cAMP-Dependent Protein Kinase,PKA的功能,转录因子磷酸化,P,P,失活,激活,糖

5、原合酶,糖原磷酸化酶,快效应：底物磷酸化,慢效应：调控基因表达,跨膜信号转导的主要途径,膜受体介导：,离子通道受体,（环状受体）,G,蛋白偶联受体,（七跨膜,-,螺旋型受体）,酶偶联受体,（单跨膜,-,螺旋型受体）,胞内受体介导,（胞内转录因子型受体）,1.离子通道受体介导的信号转导,离子通道型受体属于化学门控通道，其接受的化学信号绝大多数是神经递质，故也称递质门控通道,(transmitter-gated ion channel),；,受体由均一或非均一的亚基构成寡聚体，且围成一跨膜离子通道，激活后可引起离子的跨膜流动，触发生理反应,通过产生跨膜电变化传递信号,路径简单、速度快,作用较局限,

6、特 点,（比较,G,蛋白偶联通路）,ACh,与终板膜膜上,通道型受体,（,N,型,ACh,受体）特异性结合,ACh,受体通道构型改变（离子通道打开）,Na,+,内流（和,K,+,外流）,终板膜去极化（终板电位）,周围肌膜兴奋和肌细胞收缩,神经,-,骨骼肌接头,2,型,ACh,受体,范 例,2.G蛋白偶联受体介导的信号转导,信号途径：配体,+,受体,G,蛋白效应器分子第二信使靶分子生物学效应,G,蛋白偶联受体：,由一条包含,7,次跨膜,螺旋的肽链构成，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与,G,蛋白偶联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，将胞外信号转为胞内信号。,G,蛋白,1,2,3,4,5,

7、6,7,配体包括肾上腺素、组胺、,5-,羟色胺等生物胺，血管紧张素、促甲状腺激素等多肽和蛋白类激素、乙酰胆碱、嗅觉物质、视紫红质等,100,多种。,2.G蛋白偶联受体介导的信号转导,（一）参与转导的信号分子,（二）主要的G蛋白偶联受体信号转导途径,（三）G蛋白偶联受体的信号转导特点,（一）参与转导的信号分子,G蛋白偶联受体,01,G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）,02,G 蛋白效应器,03,第二信使,04,G蛋白偶联受体：与配体结合后，通过构象变化结合并激活G蛋白。,（一）参与转导的信号分子,1.G,蛋白偶联受体：与配体结合后，通过构象变化结合并激活,G,蛋白。,通过,G,蛋白发挥作用称为,G,蛋白偶

8、联受体；,不具备通道结构，无酶活性；,种类繁多，每种受体都由一条包含,7,次跨膜,螺旋的肽链构成,也称,7,次跨膜受体。,“7,次跨膜受体”：,膜外侧,N-,末端,识别、结合配体,膜内侧,C-,末端,激活膜内,G,蛋白,G蛋白：即鸟苷酸结合蛋白，它是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白。,（一）参与转导的信号分子,由、和三个亚单位形成的异源三聚体；,和亚基通过共价结合的脂肪酸链尾固定在膜上,耦联膜受体与下游效应器（酶或离子通道）的蛋白。,亚基具有三个功能位点：GTP结合位点;鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位点;效应酶结合位点。,（一）参与转导的信号分子,2.G,蛋白：分

9、子开关作用,。,亚基结合,GDP,处于关闭状态，结合,GTP,处于开启状态：,作用：与激活的受体相遇而被激活，再由激活型,-GTP,和,亚单位进一步激活下游效应器，从而改变细胞内第二信使的浓度。,GDP-,GTP-+,（失活型）,（激活型）,1,GTP酶,2,“分子开关”,3,失活型G蛋白,4,激活型G蛋白,5,蛋白循环,G,种类,效应分子,细胞内信使,靶分子,a,s,AC,活化,cAMP,PKA,活性,a,i,AC,活化,cAMP,PKA,活性,a,q,PLC,活化,Ca,2+,、,IP,3,、,DAG,PKC,活化,a,t,cGMP-PDE,活性,cGMP,Na,+,通道关闭,哺乳动物细胞

10、中的,G,亚基种类及效应,G,蛋白的种类很多，每一类还有许多亚型,不同的,G,蛋白可激活不同的酶，产生不同的信使分子,G 蛋白效应器（G protein effector）,（一）参与转导的信号分子,腺苷酸环化酶（,adenylate cyclase,AC,），作用是催化细胞内的,ATP,生成第二信使,cAMP;,磷脂酶,C,（,phospholipas C,PLC,），可催化细胞膜上的磷脂酰肌醇生成第二信使,DG,和,IP3,；,磷酸二酯酶（,phosphodiesterase,PDE,），可以水解胞内的第二信使,cGMP,；,磷脂酶,A,2,（,phospholipase A,2,）,(1

11、),主要是指催化生成（或分解）第二信使的酶,(2),离子通道,:G,蛋白也可直接调控离子通道的活动,第二信使：,cAMP(环磷腺苷),DG（二脂酰甘油）和IP3（三磷酸肌醇）,cGMP（环磷鸟苷）,Ca2+,作用：激活蛋白激酶或离子通道,1,2,第二信使（second messenger）,（一）参与转导的信号分子,腺苷酸环化酶(AC)和第二信使:cAMP,01.,ATP,02.,cAMPPPi,03.,催化结构域,04.,催化结构域,总结：G蛋白偶联受体介导的信号转导过程,G,蛋白耦联受体,效应器酶,G,蛋白,第一信使,第二信使,蛋白激酶,或通道,GDP,GTP,GTP,G,蛋白,细胞,功能

12、改变,GDP,主要的G蛋白偶联受体信号转导途径,01,受体-G蛋白-AC（腺苷酸环化酶）途径,受体-G蛋白-PLC（磷脂酶C）途径,02,cAMP途径,03,01,（在不同的细胞中，PKA磷酸化的底物不同，因而其功能也不同）,02,细胞外信息分子,03,受 体,04,G 蛋 白,05,A C,06,第二信使（cAMP）,07,蛋白激酶（PKA）,08,酶或功能性蛋白质,09,生 物 学 效 应,1.受体-G蛋白-AC（腺苷酸环化酶）途径,运动时，心率，心肌收缩力,例如：,运动,交感神经兴奋,释放去甲肾上腺素,心肌细胞膜上,1,肾上腺素能受体,G,s,蛋白,AC,cAMP,PKA,功能蛋白磷酸

13、化,心率,，心肌收缩力,1953年，Hokin等发现外界刺激可加速膜脂代谢，如乙酰胆碱在促进胰腺分泌淀粉酶的同时也加快膜脂的周转。32P标记研究表明，外界刺激引起膜中磷脂酰肌醇（PI）变化。,1975年，Michell等用3H标记肌醇磷酸与细胞温育，加入激动剂，测定被标记的PI及其代谢产物，发现PI减少了而其代谢物增加，从而证明刺激促进质膜中PI水解。其后几年陆续发现PI水解产物肌醇三磷酸（IP3）可刺激内质网释放Ca2+；蛋白激酶C（PKC）受Ca2+和PI水解另一产物二酰基甘油（DG）的激活。后来又发现许多膜脂代谢产物，如磷脂酰肌醇磷酸、溶血磷脂酸、神经酰胺等都是重要的胞内信使。,2.受体

14、G蛋白-PLC（磷脂酶C）途径：自学,2.受体-G蛋白-PLC（磷脂酶C）途径：自学,磷脂酶C催化PIP2水解生成DAG和IP3“双信使系统”,01,02,激活蛋白激酶C（PKC）或通过内质网释放钙起作用,DG-PKC途径,IP3-Ca2+途径,（三）G蛋白偶联受体的信号转导特点,效应出现较慢（多级酶催化）,反应较灵敏（生物放大效应）,作用较广泛,配体较多,受体分布广泛,效应器酶、第二信使的多样性,第二信使在胞浆扩散,效应器较多,cAMP-蛋白激酶A信号的级联放大,酪氨酸激酶受体（TKR）,酪氨酸激酶结合型受体,鸟苷酸环化酶受体,酶偶联受体既有受体作用又有酶作用的膜蛋白质。,一种跨膜蛋白，但

15、每个受体分子只有1次穿膜,也称为单次跨膜受体。,较重要的有:,3.酶偶联受体介导的信号转导,”,酪氨酸激酶受体(tyrosine-kinase receptor,TKR),1,配体：大部分生长因子和一部分肽类激素（如胰岛素、干扰素、白细胞介素、生长激素、催乳素等）。,2,生长因子、胰岛素,3,与受体酪氨酸激酶结合,4,细胞内生物效应,5,膜外N端：识别、结合第一信使,膜内C端：具有酪氨酸激酶活性,6,2.,鸟苷酸环化酶受体（,guanylyl cyclase receptor,）,配体：,心房钠尿肽（,ANP,，心钠素、心房利尿因子）,、脑钠尿肽（,BNP,）、,NO,受体等。,配体,鸟苷酸环

16、化酶,(GC),GTP,cGMP,细胞内生物效应,依赖,cGMP,的蛋白激酶,G,鸟苷酸环化酶受体,位于平滑肌胞质中的,NO,的鸟苷酸环化酶受体,1998,年,R.Furchgott,等三位美国科学家因对,NO,信号转导机制的研究而获诺贝尔生理学或医学奖。,Robert F.Furchgott,Louis J.Ignarro,Ferid Murad,硝酸甘油治疗心绞痛：,硝酸甘油,NO,结合可溶性鸟苷酸环化酶（,GC,）三磷酸鸟苷（,GTP,）转变成,cGMP,激活,PKG,舒张血管，增加血流量,.,略,4.细胞内受体介导的信号转导,作用特点：作用时间较缓慢，也存在非基因调控的快速效应机制,类

17、固醇激素进入细胞膜,与胞浆受体结合,H-R,复合物,H-R,复合物进入核内,复合物结合,DNA,特定位点,调控基因表达、蛋白合成,细胞内生物效应,配体：,类固醇激素、甲状腺素、维甲酸类、维生素,D,作用机制：基因表达学说,胞内转录因子型受体结构示意图,转录激活域,核转位及,DNA,结合域,激素结合域,NH,2,COOH,事实上，细胞中的信号转导途径比我们想象的复杂得多,特性,离子通道受体,G-,蛋白偶联受体,单次跨膜受体,内源性配体,神经递质,神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）,生长因子,细胞因子,结构,寡聚体形成的孔道,单体,具有或不具有催化活性的单体,跨膜区段数目,4,个,7,个,1,个,功能,离子通道,激活,G,蛋白,激活蛋白酪氨酸激酶,细胞,应答,去极化与超极化,去极化与超极化，,调节蛋白质功能和表达水平,调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化和增殖,三种膜受体的特点,小结,